ANNALES DE L’UNIVERSITE DE BANGUI
Série D, VOL 9, N°001/Avril 2023 - 39
ARTICLE ORIGINAL
Résistance croisée du VIH-1 aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase
inverse de seconde génération chez les patients en échec de traitement antirétroviral à
base de Névirapine ou Efavirenz à Bangui
Cross-resistance of HIV-1 to second-generation non-nucleoside inhibitors in patients who
have failed antiretroviral treatment based on Nevirapine or Efavirenz in Bangui
Gilles Stéphane Landry Ngaya1, Alain Farra1, Flavien Rostand Koïnam1, Brice Martial Yambiyo2, Aubin Bere1,
Pascal Zinguiri3, Valentin Fikouma4, Christian Diamant Mossoro-Kpinde5
1. Laboratoire d’Analyses Médicales - Institut Pasteur De Bangui, Bangui, République Centrafricaine (RCA) ;
2. Service épidémiologie - Institut Pasteur De Bangui, Bangui, RCA ;
3. Hôpital Du Jour, Centre National Hospitalier Universitaire de Bangui (CNHUB) – Bangui, RCA ;
4. Centre de Traitement Ambulatoire, Centre Hospitalier Universitaire Communautaire – Bangui, RCA ;
5. Laboratoire de Centre Hospitalier Maman Elisabeth Domitien, (CHUMED), Bimbo, Centrafrique.
Adresse auteur correspondant : Gilles Stéphane Landry NGAYA, Laboratoire d’Analyses Médicales – Institut
Pasteur de Bangui, BP 923 Bangui,République Centrafricaine.
Tel : (+236) 72 90 66 08 / 75 54 05 40 ; E - mail : nyages77@yahoo.fr ; gilles.ngaya@pasteur-bangui.cf
Reçu le 27/01/2023 ; Accepté le 30/03/2023
RESUME
Objectif : La Rilpivirine (RPV), l'Etravirine (ETR) et la
Doravirine (DRV) sont des inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) de
seconde génération encore non utilisés pour le traitement
du VIH-1 en République Centrafricaine. Dans cette
étude nous avons évalué la résistance croisée du VIH-1
aux INNTI de seconde génération chez les patients sous
de traitement antirétroviral à base de Névirapine (NVP)
ou Efavirenz (EFV) en échec virologique.
Matériel et Méthodes : Nous avons réalisé une étude
rétrospective de 2019 à 2022 à l’Institut Pasteur de
Bangui. Les patients VIH-1 positifs, sous traitement
ARV (TARV) à base de Névirapine ou d’Efavirenz
depuis au moins 6 mois, en échec virologique ayant
bénéficié d’un test de génotype de résistance ont été
inclus. Les données des charges virales (CV) et les taux
des CD4 ont été extraites des bases de données du
Laboratoires d’Analyses Médicales. Le test de génotype
de résistance a été réalisé et interprété suivant les
algorithmes de l’ANRS et de Stanford.
Résultats : Sur les 99 patients enrôlés, la moyenne d’âge
était de 44,40 ans (extrêmes : 8 et 73 ans), celle des CD4
et la CV était respectivement de 341/mm3 (extrêmes : 24
et 1445/mm3) et 4,85 log (extrêmes : 2,2 et 8,8 log). Le
taux global de la résistance aux INNTI de 1ère génération
était de 42,42% (42/99) parmi lesquels 38,10% (16/42)
ont développé une résistance à l’Etravirine, 57,14% une
à la Rilpivirine et 26,19% à la Doravirine. Les mutations
de résistance E138K/Q/A/R (35,71%), Y181C/I/V
(33,33%), V179D/I/L (30,95%) et G190A/C/S/V
(26,19%) étaient prédominant. Le sous-type A1
(36,36%) et le CRF_11cpx (27,27%) étaient fréquents.
Conclusion : Cette étude a montré une résistance
croisée entre les INNTI de première génération (EFV,
NVP) et les INNTI de deuxième génération (ETR, RPV
et DRV), qui pourrait compromettre l’utilisation future
de ces molécules de deuxième génération chez les
patients exposés à la Névirapine ou l’Efavirenz.
Mots clés : INNTI, résistance croisée, VIH-1, Bangui.
ABSTRACT
Objective: Rilpivirine (RPV), Etravirine (ETR) and
Doravirine (DRV) are second-generation non-
nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) not
yet used for the treatment of HIV-1 in the Central
African Republic. In this study we evaluated the cross-
resistance of HIV-1 to second-generation NNRTIs in
patients receiving antiretroviral treatment based on
Nevirapine (NVP) or Efavirenz (EFV) with virological
failure.
Material and Methods: We carried out a retrospective
study from 2019 to 2022 at the Pasteur Institute in
Bangui. HIV-1 positive patients, under ARV treatment
(ART) based on Nevirapine or Efavirenz for at least 6
months, in virological failure who had undergone a
resistance genotype test were included. Data on viral
loads (CV) and CD4 counts were extracted from the
Medical Analysis Laboratories databases. The resistance
genotype test was carried out and interpreted according
to the ANRS and Stanford algorithms.
Results: Of the 99 patients enrolled, the average age was
44.40 years (extremes: 8-73) that of CD4 and the CV
was respectively 341/mm3 (extremes: 24-1445) and 4.85
log (extremes: 2.2-8.8). The overall rate of resistance to
first generation NNRTIs was 42.42% (42/99) among
which 38.10% (16/42) developed resistance to
Etravirine, 57.14% to Rilpivirine and 26.19% r to
Doravirine. Resistance mutations E138K/Q/A/R
(35.71%), Y181C/I/V (33.33%), V179D/I/L (30.95%),
G190A/C/S/V (26, 19%) predominated. The A1 subtype
(36.36%) and CRF_11cpx (27.27%) were in the
majority.
Conclusion: This study showed cross-resistance
between first generation NNRTIs (EFV, NVP) and
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second generation NNRTIs (ETR, RPV and DRV),
which could compromise the future use of these second- generation molecules in patients exposed to Nevirapine
or Efavirenz.
Key words: NNRTI, cross-resistance, HIV-1, Bangui.
INTRODUCTION
Selon les données de l’ONUSIDA, 39 millions de
personnes dans le monde vivaient avec le VIH dont
1,3 million de personnes nouvellement infectées par
le VIH en 2022 ; 630.000 personnes sont mortes de
maladies liées au Sida et 29,8 millions de personnes
avaient accès à une thérapie antirétrovirale [1].
L'OMS encourage les pays à surveiller la résistance
aux antirétroviraux (ARV) et lorsque la résistance
aux inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse (INNTI) tels que la névirapine
(NVP) et l'éfavirenz (EFV) atteint un seuil de 10%
pour un pays étudié, le traitement anti-VIH de
première intention soit changé de toute urgence pour
un régime plus robuste contenant du dolutégravir [2].
En République Centrafricaine (RCA), l’épidémie du
VIH est de type généralisé avec une séroprévalence
nationale de l’ordre de 3,6 %. A ce jour plus 60.000
patients infectés sont mis sous traitement ARV [3].
Mais de nouveaux défis notamment l’efficacité des
traitements et le risque d’échec aux traitements ARV
(TARV) se présentent. La Rilpivirine (RPV),
l'Etravirine (ETR) et la Doravirine (DRV) sont des
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INNTI) de seconde génération encore non
utilisés pour le traitement du VIH-1 en RCA. Très
peu de données sont disponibles sur le profil de
résistance croisée aux INNTI de seconde génération
en cas d’échec virologique chez les patients en
première ligne de TARV à base de Névirapine
(NVP) ou Efavirenz (EFV). Cette étude avait pour
objet d’évaluer la résistance croisée du VIH-1 aux
INNTI de seconde génération chez les patients sous
traitement antirétroviral à base de NVP ou EFV en
échec virologique.
MATERIEL ET METHODES
Cette étude a été menée au Laboratoire d’Analyses
Médicales de l’Institut Pasteur de Bangui en
République Centrafricaine. Nous avons réalisé une
étude rétrospective et descriptive du 1er janvier 2019
au 31 décembre 2022 où ont été inclus les patients
VIH-1 positifs et sous traitement ARV (TARV) avec
une combinaison INTI + INNTI de première
génération depuis au moins 6 mois, en échec
virologique ayant bénéficié d’un test de génotype de
résistance. Les PVVIH étaient des patients
régulièrement suivis dans les différents centres de
prise en charge à Bangui et bénéficiant des
subventions du Fonds Mondial pour le bilan
biologique. Le comptage des CD4 a été fait à l’aide
d’un cytomètre de flux (Fascanto II de BECTON
Dickinson, Franklin Lakes, New Jersey, États-Unis).
La mesure de la charge virale a été réalisée avec la
plateforme polyvalente GeneXpert XVI (Cepheid,
Sunnyvale, Californie). L’étude des mutations de
résistance a été réalisée avec la technique de l’ANRS
AC 11 en procédant à une amplification par PCR de
gène de la Transcriptase Inverse. Seuls les patients
en échec virologique (CV > 3 log) ont bénéficié du
test de génotype de résistance. Après extraction de
l’ARN par le kitQIAamp viral RNA minikit
(QIAGEN) et amplification en utilisant les amorces :
MJ3 (5' AGT AGG ACC TAC ACC TGT CA 3'),
MJ4 (5' CTG TTA GTG CTT TGG TTC CTC T 3')
pour la RT-PCR et A (35) (5' TTG GTT GCA CTT
TAA ATT TTC CCA TTA GTC CTA TT 3'),
NE1(35) (5' CCT ACT AAC TTC TGT ATG TCA
TTG ACA GTC CAG CT 3') pour la Nested-PCR.
Les produits PCR ont été ensuite envoyés en
Angleterre (Genewiz) pour être séquencés en
utilisant les amorces suivantes : A (20) (5' ATT TTC
CCA TTA GTC CTA TT 3'), NE1(20) (5' ATG TCA
TTG ACA GTC CAG CT 3'). Les séquences
obtenues ont été assemblées et corrigées au niveau
de l’Institut Pasteur de Bangui avec les logiciels
CEQ 2000 (Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA)
et les séquences consensus obtenues ont servi pour
la recherche de mutations de résistance au niveau du
gène de la transcriptase inverse. La recherche et
l’analyse de mutations de résistance ont été faite en
utilisant les algorithmes de l’ANRS et Stanford
(https://hivdb.stanford.edu/hivdb/by-sequences/).
Les séquences consensus ont servi également à
l’identification des sous-types et CRFs. Les données
étudiées ont été extraites du système informatique du
laboratoire (Syslam 64, Codatec, France) en excluant
les identités des patients pour assurer
l’anonymisation complète. Elles ont été par la suite
saisies dans un fichier Excel et analysées avec le
logiciel STATA (Statistical Analysis Software,
version 14, StataCorp, College Station, Texas). Le
test de Chi-2 de Pearson ont été calculés et une
valeur p inférieure à 0,05 était considérée comme
statistiquement significative.
RESULTATS
Caractéristiques sociodémographiques : Au total
99 patients répondant aux critères de l’étude ont été
inclus, les femmes étaient majoritaires (65,66%), le
sex-ratio (H/F) était de 1,91et la moyenne d’âge était
de 44,40 ans (extrêmes : 8 et 73 ans). À l’initiation
du TARV, 67,7% des patients étaient sous
association 2INTI + NVP et 32,3% sous association
2INTI + EFV. La durée moyenne sous traitement
était de 100 mois (tableau I).
Charge virale et taux de CD4
La moyenne de la charge virale des patients au cours
de l’étude était de 4,85 log (2,02 et 8,8 log) et celle
des lymphocytes CD4 341/mm3 (24 et 1445/mm3).
Dans 47,47% des cas, les patients avaient une CV
supérieure à 5 log et 28,28% une CV comprise entre
4 et 5 log. Plus de 95% de patients étaient en échec
virologique selon les recommandations de l’OMS.
Nous avons noté que 40,54% des patients étaient à
un stade avancé de la maladie avec un taux de CD4
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inférieur à 200/mm3. L’observance était moyenne ou
mauvaise chez 78,8% des patients (Tableau I).
Profil de résistance
Quarante-deux (42) patients sur 99 (42,42%) avaient
des mutations conférant une résistance de haut
niveau aux molécules de première génération de la
classe des INNTI. Les mutations de résistance
K103N/R/T, E138A/Q/R et Y181I/C étaient les plus
sélectionnées avec respectivement 47,62%, 35,71%
et 33,33% (Figure 1).
Tableau I : Caractéristiques socio-démographiques,
viro-immunologiques et thérapeutiques.
Variables
Minimal
Moyenne
Maximal
Age (ans)
8
44,4
73
CD4 (/mm3)
24
341
1445
CV (log copies/ml)
2,02
4,85
8,8
Durée TARV (mois)
6
100
192
Sexe
Effectif
Pourcentage
Masculin
34
34,34
Féminin
65
65,66
Tranche d'âge
Effectif
Pourcentage
< 30 ans
9
9,09
30 - 45 ans
44
44,44
> 45 ans
46
46,46
Numération CD4
Nombre
Pourcentage
< 200/mm3
30
40,54
200 - 499/mm3
30
40,54
> 500/mm3
14
18,92
Charge virale
Nombre
Pourcentage
< 3 log
4
4,04
3 - 4 log
20
20,20
4,01 - 5 log
28
28,28)
> 5 log
47
47,47)
Schéma initial du
TARV
Effectif
Pourcentage
AZT+3TC+NVP
58
58,58
AZT+3TC+EFV
24
24,24
TDF+FTC+EFV
8
8,08
TDF+FTC+NVP
4
4,04
AZT+ABC+NVP
2
2,02
D4T+3TC+NVP
2
2,02
ABC+3TC+NVP
1
1,01
Observance
Effectif
Pourcentage
Bonne
20
20,20
Moyenne
38
38,38
Mauvaise
39
39,39
Très mauvaise
2
2,02
Parmi les 42 patients ayant une résistance de haut
niveau aux INNTI de première génération, 57,14%
(24/42) avaient une résistance de haut niveau à la
Rilpivirine, 38,10% (16/42) à l’Etravirine et 26,19%
(11/42) à la Doravirine. Ces patients n’ont jamais été
traité par les INNTI de 2ème génération. Les
mutations de résistance fréquemment sélectionnées
par les souches dont les génomes ont été séquencés
étaient : Y181C/I/V (33,33%), V179D/I/L (30,95%),
G190A/C/S/V (26,19%). Comme l’a montré le
tableau II, l’exposition antérieure à la Névirapine et
l'Efavirenz étaient associées à la résistance accrue
aux INNTI de seconde génération (p=0,001 pour
Etravirine et Rilpivirine ; p=0,01 pour la
Doravirine). Le sous-type A1 (36,36%) et le
CRF_11cpx (27,27%) étaient majoritaires parmi les
variants séquencés dans cette étude (figure 2).
Figure 2 : Répartition des différents sous-types et CRF
DISCUSSION
Dans cette étude nous avons évalué la résistance
croisée du VIH-1 aux INNTI de seconde génération
chez les patients sous TARV à base de NVP ou EFV
en échec virologique en RCA qui n'a pas encore
introduit dans ses protocoles de traitement l'ETR, la
RPV et la DRV. Nous avons voulu jeter les bases qui
pourraient éclairer les futures pratiques de
prescription de ces médicaments pour les patients
infectés par le VIH dans le pays. . La limite de cette
étude pourrait être son type rétrospectif et la sous-
estimation possible des mutations de résistance par
la méthode utilisée pour le génotypage, celle du
groupe Résistance AC11 de l’ANRS. Il faut
souligner que le séquençage, qui est la technique
standard génotypique, ne permet d’analyser que la
population virale majoritaire, représentant au moins
20% de la population virale totale circulante dans le
plasma. Les tests génotypiques permettent
d’identifier les mutations présentes dans les gènes de
la transcriptase inverse (TI), de la protéase, de
l’intégrase, de la boucle V3 et de la gp41 en se
servant d’algorithmes qui reposent sur des études de
corrélation entre le profil de mutations et la réponse
virologique vis-à-vis de l’antirétroviral analysé
[4,5].
3,39%
27,27%
36,36%
26,19%
3,39% 3,39%
Sous-types
CRF13_cpx CRF11_cpx A1 G J H
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Figure 1 : Répartition des mutations de résistance aux INNTI
Tableau II : Profil de résistance des INNTI de seconde génération en fonction de l’exposition aux INNTI de
première génération
Caractéristiques
Nombre
Efavirenz
P-value
Nevirapine
P-value
Sensible
n (%)
Résistant
n (%)
Sensible
n (%)
Résistant
n (%)
Etravirine
Résistant
16
0(0)
16(100)
1(6,3)
15(93,7)
Intermédiaire
8
1(12,5)
7(87,5)
0,001
1(12,5)
7(87,5)
0,001
Sensible
47
28(59,5)
19(40,5)
27(57,4)
20(42,6)
Rilpivirine
Résistant
24
1(4,2)
23(95,8)
0,001
2(8,3)
22(91,7)
0,001
Sensible
46
28(60,8)
18(39,2)
27(58,7)
19(41,3)
Doravirine
Résistant
11
1(9,1)
10(90,9)
0(0)
11(100)
Intermédiaire
2
0(0)
2(100)
0,01
0(0)
2(100)
0,01
Sensible
58
28(48,3)
30(51,7)
29(50)
29(50)
Les INNTI bloquent la transcriptase inverse (TI) en
se fixant au niveau d’une poche hydrophobe étroite
et proche du site actif de l’enzyme. Une seule
mutation à ce niveau peut entraîner une résistance de
haut niveau à l’INNTI avec éventuellement une
résistance croisée entre l’éfavirenz, la névirapine, la
rilpivirine et l’étravirine (K103N pour éfavirenz et
névirapine, Y181C et E138K pour les quatre). Ce
sont typiquement des molécules vis-à-vis desquelles
la « barrière génétique » du VIH-1 est basse
puisqu’une seule mutation leur confère
généralement une résistance élevée. Les INNTI de
première génération (NVP et EFV) ont une faible des
barrières génétiques les rendant plus sujets à la
résistance aux ARV [6-8]. Les INNTI de deuxième
génération (ETR et RPV) ont profils de susceptibilité
plus élevés démontrés par rapport aux INNTI de
première génération dans une majorité des études
[6,8-11] en raison de leur plus grande barrière
génétique, un concept qui n’a pas été confirmé par
notre étude actuelle au vu de la prévalence de la
résistance croisée qui est très élevée dans notre
étude. Plusieurs facteurs pourraient expliquer cette
situation parmi lesquels l’observance qui n’était pas
bonne chez 78,8% des patients et la virémie très
importante chez plus de 95,9% des patients dans
notre série. La rilpivirine en combinaison avec la
lamivudine et l’emtricitabine, sélectionne très
fréquemment en cas d’échec, la mutation M184I qui
renforce la résistance du virus vis-à-vis des 3
molécules de cette combinaison thérapeutique [12].
L’étravirine présente un profil un peu différent : il est
actif sur des virus ayant sélectionné des mutations de
résistance à l’éfavirenz et à la névirapine jusqu’à un
certain nombre de mutations [13]. Il est donc
recommandé de ne pas laisser persister de réplication
résiduelle. Une charge virale quantifiable au-dessus
du seuil de détection [14] sous éfavirenz ou
névirapine entraîne rapidement une accumulation de
mutations et réduit les possibilités de traitement
ultérieur par l’étravirine. De même, l’étravirine ne
pourra pas être utilisée après un échec à la rilpivirine
du fait des mutations de résistance croisée
sélectionnées par celle-ci [13].
Notre étude a montré un niveau élevé de résistance
croisée entre les INNTI de première génération
(EFV et NVP) et INNTI de deuxième génération
(ETR, RPV et DRV). Cette résistance était de
57,14% pour Rilpivirine, 38,10% pour l’Etravirine et
26,19% pour la Doravirine. Plusieurs autres études
26,19
9,52 11,9
47,62
11,9
35,71 30,95 33,33
19,05 28,57
2,38 4,76 7,14
0
10
20
30
40
50
60
Proportion (%)
Mutations INNTI
Profils de mutations de résistance aux INNTI
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[7,9,11] ont rapporté cette résistance croisée. Sluis-
Cremer a signalé le niveau élevé de résistance
croisée entre les INNTI de première et de deuxième
génération utilisés pour la prévention et le traitement
des infections contre le VIH-1 comme source
majeure de préoccupation pour le traitement, en
particulier dans les contextes des pays aux
ressources limitées [15]. Teeranaipong et al. ont
rapporté que 32% et 11% des patients en échec du
traitement à base d'EFV et de NVP respectivement
conservent une certaine sensibilité à la RPV dans la
population thaïlandaise [16]. Ces résultats diffèrent
de notre étude où nous avons noté plus de 40% des
patients en échec de traitement aussi bien à base de
NVP que d’EFV avaient une certaine sensibilité à la
RPV et l’ETR.
La mutation K103N/R conférant la résistance à la
NVP et à l’EFV était la plus fréquente dans notre
étude soit 47,62%, suivi des mutations
E138K/Q/R/A (35,71%), Y181C/I (33,33%)
conférant la résistance à la RPV et l’ETR. La
mutation K101E confère une résistance
intermédiaire au RPV et à la NVP, alors qu'elle
conduit à une faible résistance à l'ETR et à l'EFV qui
a été retrouvé dans nos séries à hauteur de 11,90%.
L’accumulation des mutations de résistance
suivantes G190A/S (26,19%), Y188L/C (19,05%),
V179L/I (30,95%), A98G/S (26,19%) retrouvées
dans notre étude peut conduire à une résistance à la
RPV, l’ETV et la DRV. En revanche, Gallien et al.
[17] dans une étude sur une population prédominante
de sous-type B ont rapporté qu’une prévalence plus
élevée de mutations Y181C/I/V (18%) a été suivie
par K101E/P (9%) et E138A/G/K/Q/R/S (6%). Nos
données sont plus élevées que celles-ci.
CONCLUSION
Cette étude a montré des niveaux élevés de
résistance croisée entre les INNTI de première
génération (NVP et EFV) et les INNTI de deuxième
génération (ETR, RPV et DRV). La prévalence de
cette résistance croisée était de 57,14% pour la
Rilpivirine, 38,10% pour l’Etravirine, et 26,19%
pour la Doravirine. L’exposition à NVP ou EFV était
associée à une résistance accrue à la rilpivirine,
l’étravirine et la doravirine. Le développement de
cette résistance croisée chez les patients sous EFV et
NVP pose un défi pour l’utilisation future des INNTI
de deuxième génération dans notre pays. Il est donc
recommandé qu’avant de commencer ou de passer à
des médicaments antirétroviraux INNTI de
deuxième génération, d'effectuer un génotypage de
la résistance aux ARVs afin d'éviter de délivrer des
médicaments qui pourraient ne pas être efficaces.
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Conflit d’intérêt : aucun
